歷史上，樓蘭是西漢三十六西域之壹。張騫通西域後，樓蘭成為東西方交通的重要通道。魏晉時期，歷史悠久的西域駐防樓蘭城，使之成為西域的政治、軍事、經濟、文化中心。古絲綢之路的南北兩路更早從樓蘭分出。樓蘭鎮作為亞洲腹地的交通樞紐鎮，在東西方文化交流中發揮了重要作用。漢朝，匈奴和周邊壹些遊牧國家經常為了樓蘭發生大規模的戰爭。
樓蘭被稱為“緊張的世界歷史豐碑”。公元3世紀後，曾經繁榮壹時的西域城鎮迅速而悄然地退出了歷史舞臺。1700年後的今天，它依然保持著她“謝幕”的姿態，讓人突然覺得歷史就發生在昨天。這壹切還是壹個沒有真正被揭開的謎。到了唐代，“樓蘭”幾乎成了偏僻的代名詞。在李白的《夏塞之歌》中有壹句話是“我願把劍放在腰下，直斬樓蘭。”這首詩。
樓蘭王國的歷史，遠非壹座樓蘭古城所能揭開。根據孔雀河下遊孫墓地和小河五號墓地出土的木乃伊，考古學家揭示了樓蘭的歷史:追溯到大約4000年前，在樓蘭地區生活著壹個金發碧眼的原始歐洲種族，他們以遊牧民族的身份生活。他們留下幾具木乃伊，神秘離去。
2000多年來，樓蘭找不到壹絲蹤跡，史書上也沒有墨跡。漢晉時期，樓蘭地區出現了蒙古人。此時的樓蘭以其在絲綢之路上的重要地理位置，演繹了農業文明，傳承了東西方文明。晉朝後1500年，樓蘭再次消失得無影無蹤。直到100年前，人們才在塔克拉瑪幹沙漠東緣偶然看到樓蘭的斷壁殘垣和佛塔。
有學者認為，在斯文·赫定發現的樓蘭古城，既不是樓蘭早期王國的都城，也不是樓蘭改名鄯善後的國都(泥城)，因為樓蘭古城的碳14測得的時間並不早於東漢。斯坦因在黃文璧發現的土音遺址西南不遠處發現了壹座漢代古城(編號樂城)。新疆考古研究所稱之為“方城”，位於羅布泊北岸西部，鐵班河最後壹條溪流的河網地帶。“方城”距樓蘭古城24公裏。北京大學林梅村教授認為是樓蘭的早期都城。
當時樓蘭王國還是羅布泊附近的壹個弱小國家。絲綢之路開通後，樓蘭成為中西交通的樞紐。由於樓蘭王安貴與匈奴勾結，在絲綢之路上不斷搶劫、殺害漢人使臣，漢朝大將霍光派傅介子出使西域刺殺安貴。傅介子帶著刺客來到樓蘭，假裝要用金幣獎勵安貴。安貴喜出望外，邀請傅介子壹起喝酒。傅介子故意喝醉了酒，把他扶到屏風後，命令兩個刺客去殺安貴。左右王公貴胄見之而逃。傅介子立即召見樓蘭國民:“安貴國王對漢朝犯了死罪，天子派我來殺他。現在漢朝的軍隊到了，把在長安被劫為人質的弟弟魏圖言換成了新國王。“傅介子斬了安貴的頭，派人快馬送回長安，掛在長安未央宮北門下。
樓蘭之亂被平定後，漢昭帝任命魏圖嚴為新王，改樓蘭為鄯善，授國璽，賜宮女妻子及大量車馬輜重。臨別時，魏圖嚴對漢高祖趙迪說:“我在長安住了很久，現在我要回去了。恐怕我壹個人無法說服公眾。而且前太子還在，怕他回來被他殺了。樓蘭國有易迅城，是富饒美麗的綠洲。天子可以派大將在那裏屯田積谷，也讓大臣們倚重。"
於是漢朝派了壹個司馬，帶著魏圖嚴率領40支軍隊回西域。魏圖衍繼位後，公元前77年，將都城從羅布泊北岸的樓蘭古都(方城)遷至泥城(今若羌縣)，漢朝還在泥城以東建立了義勛城(米蘭遺址三十六團)。此後，樓蘭故都再無發展。估計只有以前的皇室貴族還住在這裏。2003年樓蘭貴族墓的發掘也說明了這壹點。
東漢時期，班超的兒子班勇繼承父業，擔任西域都護府。他從酒泉、敦煌派出數千名士兵在羅布泊建房，又從鄯善、焉耆、龜茲等國召集壹千名士兵在孔雀河下遊築壩引水開荒，積谷百萬。因為孔雀河被堵，導致下遊故都樓蘭，水源斷絕，荒廢。駐防的士兵在羅布泊西岸修建了“白宮”和新城，逐漸形成了今天可以看到的“三間房”的樓蘭古城，並發展成為西域歷史悠久的衙門。
2003年3月19日，新疆文物考古研究所樓蘭考古隊在清理樓蘭墓時，發現墓內有壁畫。此墓距樂芳城約4公裏，距樓蘭古城24公裏。墓室規模宏大，前後室均繪有壁畫。前室東壁上繪有衣著華麗的男女形象，顯示了墓主人的高貴地位。專家們否認了這是樓蘭“國王墓”的說法，推測這是3世紀左右該市壹個貴族家庭的墓葬。
說法壹:樓蘭在戰爭中消失了。五世紀後，樓蘭王國開始衰弱，北方列強入侵，樓蘭城被毀，後被遺棄。
說法二:樓蘭被幹旱缺水打敗，生態惡化。上遊河道斷流後，人們不得不離開樓蘭。樓蘭頒布了迄今發現的世界上最早的環境保護法。
說法三:樓蘭消失與羅布泊南北遷徙有關。斯文·赫定認為羅布泊南北遷移的周期約為1500年。3000多年前，樓蘭地區生活著壹個歐洲民族部落，樓蘭在1500多年前再次進入繁榮時代，與羅布泊的流浪有直接關系。
說法四:樓蘭的消失與絲綢之路北道的開通有關。經過哈密(義烏)、吐魯番的絲綢之路北路開通後，經過樓蘭的絲綢之路沙漠路被廢棄，樓蘭失去了昔日的輝煌。
說法5:樓蘭被瘟疫毀滅。壹場來自外地的瘟疫奪去了樓蘭城十個居民中九個的生命，僥幸活下來的人紛紛逃離樓蘭，躲避外地。
說法六:樓蘭被生物入侵打敗。壹種從兩河流域傳入的昆蟲，在樓蘭沒有天敵，生活在土裏，能在樓蘭地區的白漿土上生活，成群結隊地進入民居。人們無法摧毀它們，不得不放棄這座城市。