磷酸氯喹片的藥理學和毒理學

氯喹主要作用於紅細胞期的裂殖子，48 ~ 72小時後殺死血液中的裂殖子。本品對間日瘧紅外期無作用，故不能根治間日瘧。惡性瘧疾是可以治愈的。氯喹在紅外期無效，對配子體無直接作用，因此不能用於病原學預防和阻斷傳播。氯喹處理後，瘧原蟲核斷裂，細胞質出現空泡，瘧色素聚集成團。已知氯喹不能直接殺死瘧原蟲，但能幹擾其繁殖。這種產物與核蛋白有很強的結合力，氯喹通過其喹啉環上帶負電的7-氯基團與DNA鳥嘌呤上的2-氨基的接近而插入到DNA雙螺旋的兩條鏈之間。它與DNA形成復合物，從而阻止DNA復制和RNA轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA和RNA，因核酸合成減少而幹擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明，被感染的紅細胞可以大量積累氯喹，原蟲的食物液泡和溶酶體是集中的部位。氯喹的濃度與食物液泡中的pH值有關。食物液泡中的pH呈酸性(分解血紅蛋白的最適pH為4)，可導致堿性藥物氯喹的濃縮，消耗食物液泡中的氫離子，從而使食物液泡中的pH升高，造成消化血紅蛋白的血紅蛋白酶的損失。瘧原蟲不能消化攝入的血紅蛋白，導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酸缺乏，核糖核酸解體。另外，氯喹可以幹擾脂肪酸進入磷脂，控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶。近年來，有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧原蟲色素凝集。瘧色素的主要成分鐵原卟啉ⅸ (FP)能損傷紅細胞，與氯喹形成復合物，介導氯喹的化療作用。推測原生動物體內存在壹種或多種受體，即“FP綴合物”，可能是壹種白蛋白，可與FP結合形成無毒復合物，保護原生動物生物膜免受FP損傷。氯喹的作用機制可能是將“FP綴合物”與FP分離，形成毒性氯喹-FP復合物，從而發揮其抗瘧作用。由於受體的改變，氯喹失去了應有的功能，這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗藥性的原因之壹。