老鼠雖然膽小，但長期生活在人類周圍，身上攜帶的病毒會引發瘟疫，殺死很多人。明朝即將改朝換代的時候，華北地區禍不單行，重大瘟疫接連發生，這種殘酷的自然災害間接加速了明朝的滅亡。
那時候華北的天氣很奇怪。首先，天氣很熱，很少下雨。然後，經常發生幹旱，植物和樹木枯萎，農民的田地裏沒有莊稼。幹旱發生了三次，導致許多動物和植物死亡，無數人餓死。邪惡？結果病毒變異形成了鼠疫，這種由鼠疫引起的瘟疫通過人與人之間的傳播迅速傳播。
明朝發展到中後期，隨著人口的增加，原有的田地分配不夠，於是很多人為了養家糊口，選擇遷移到北方大草原開辟新的田地。然後北方人和南方人的交流開始頻繁，老鼠成為外來物種，入侵這些地方。後來老鼠越來越嚴重，直到引發瘟疫。
公元1580年，也就是萬歷八年，山西大同發生瘟疫，導致90%的人口患病。基本上每十個家庭就有九個得病，而且疾病傳播很快，沒有有效的方法阻止。任何被感染的人回家後都會被傳染給他的家人。據六安記載:？疫情大了，腫好了，病人不敢問，死人不敢吊？。
後來明朝山西太原的很多市縣都被感染了。隨著災情的不斷蔓延，直到崇禎七年，山西壹帶，包括呂梁興縣在內，所有的人民都四處逃亡躲避瘟疫，使得當地百姓留城空蕩，處處荒涼。但鼠疫桿菌隨逃難人群四處傳播，有的甚至越過黃河傳到陜西，使疫情更加嚴峻。崇禎九年，公元1636年，陜西官方傳來消息，當地發生了大瘟疫，疫情迅速蔓延到許多城鎮，使得各市各縣的百姓苦不堪言，非常恐慌。有觀測者，鼠疫有向東擴散的意圖，對邢臺威脅很大。
崇禎十三年，瘟疫之果東傳，壹度波及邢臺的順德府和大明府。事發壹年多後，春天來到了大明府，但是春天沒有下雨。蝗蟲很早就吃光了小麥和秧苗。瘟疫肆虐，十人中有六人病死，被當地人定為大災之年。明代名臣左奏時悲嘆道:從靜海到臨清，我親眼目睹百姓餓死三條，困擾三條，被盜四條，糧、石、銀二十四兩。人死為食，聖人哀？可見當時瘟疫造成的人員傷亡有多慘烈。也就是這壹年，瘟疫正式蔓延到京城，連崇禎皇帝都束手無策，膽戰心驚。史記:？夏秋之際，大疫，娃娃生了贅肉凸起，轉眼就死了，這叫疙瘩瘟疫。北京人得這個病14、15年了，春天反復吐血，還是全家幾個人壹起死？。
崇禎十六年(公元1643年)，鼠疫病毒開始變異，導致感染者死亡率迅速上升，最終演變成100%的肺鼠疫。後來，明末歷史學家夏燮在《童鳴簡》中寫道:？京城發生大瘟疫，死者不算？據說瘟疫每天死亡壹萬多人，相當於每天10000人。直到李自成率領農民軍殺到京城，才發現明朝的京都早已是壹座死城，毫無疑問到處都是空空的街道，人們奄奄壹息。