由於馬其頓王國在第二次馬其頓戰爭中被羅馬打敗，安條克三世認為這是向希臘擴張的好機會。從196開始，這兩股勢力逐漸在臺面下對峙，並試圖與眾多希臘小勢力結盟，擴大在希臘的影響力，最終導致了羅馬-敘利亞戰爭。
最終戰爭完全被羅馬贏得，安條克三世被迫簽署了《阿帕米亞和約》，使塞琉西得將小亞細亞割讓給羅馬的盟友，進壹步確認了羅馬在希臘的霸權，使羅馬成為地中海唯壹的壹流強國。
軍事沖突
安條克三世在希臘登陸後，希望其他希臘勢力能加入反羅馬聯盟。然而，亞該亞聯盟作為回報向他宣戰，甚至馬其頓腓力五世也願意幫助羅馬，這使得希臘半島上最強大的國家馬其頓有可能成為安提阿的對手。
雖然戰爭前期有所進展，但在安提俄克登陸希臘6個月後，羅馬完成了戰爭的前期準備，派出兩支羅馬軍團前往希臘，繞過埃托利亞進入色薩利。與此同時，馬其頓軍隊也進入塞薩利，安條克三世希望在溫泉關抵抗羅馬軍隊。
但溫泉關戰役的結果使他的軍隊損失慘重，以至於安條克三世只能退守小亞細亞，孤立的埃塞俄比亞聯盟只能在埃塞俄比亞戰爭後投降羅馬。
雖然塞琉古在愛琴海擁有強大的海軍，但羅馬在與帕加馬和羅德島的結盟下組建了龐大的艦隊，並在科爾特斯科戰役中擊敗了塞琉古海軍。
公元前191年，羅馬聯盟艦隊封鎖了小亞細亞沿岸的港口，安條克三世試圖重建自己的海軍，甚至派遣迦太基名將漢尼拔到腓尼基建立艦隊，阻止羅馬軍隊橫渡愛琴海。他還希望在海戰中擊敗羅馬聯盟艦隊，分散盟軍，然後逐個擊破。
和安提阿的計劃壹樣，羅馬聯盟艦隊遭到塞琉古艦隊的突襲，羅德島損失了大量船只，使得帕加馬王歐美尼斯二世出兵北愛琴海支援軍隊的行動，留下羅馬和羅德島繼續在薩摩斯監視塞琉古艦隊，羅馬聯軍被打散。
然而漢尼拔的艦隊在前往達尼爾海峽的途中被羅德島艦隊攔截，在奧利米登戰役中大敗。無奈之下，安提俄克三世不得不賭上其余艦隊，在190年的Myonnesus之戰中再次戰敗。
在壹系列的海軍勝利後，羅馬軍隊可以毫無顧忌地穿過達達尼爾海峽進入亞洲，安提阿三世也集結了龐大的軍隊來應對。雖然安提阿打算接受戰前羅馬的條件以避免戰爭，但為時已晚。雙方在氧化鎂戰役中交戰，羅馬軍隊的統帥是大西庇阿的弟弟盧基斯·科爾內利烏斯，西庇阿的提圖斯。
安條克三世雖然成功擊破了羅馬聯軍的左翼，但是他自己的塞琉古軍隊的左翼卻被擊潰，以至於中央步兵方陣遭到了聯軍的攻擊，塞琉古軍隊傷亡過半。安提阿只能接受戰爭失敗的事實。此戰之後，盧基斯獲得了“征服亞洲”的稱號。