宣彤元年(1909)夏回國，應邀在杭、浙師範任教。次年夏，任紹興附中督學兼博物教師。工作後，收集整理古籍和農村文獻，編寫了《會稽縣舊書雜集》和《勾古小說》。參加越南青年組織的聚會，並作為會議主席發表講話。武昌起義後，他帶領紹興府中學師生走上街頭宣傳，帶領群眾歡迎革命軍進駐紹興，並以極大的政治熱情積極投入到收復紹興的實際鬥爭中。紹興光復後，紹興軍政分署總司令王金發任命他為山惠初級師範學校督學，支持紹興軍政分署采取的革命措施。不久，王金發腐化墮落，魯迅深感後悔。他支持麝月青年創辦《越多日報》，監督和批評政府與軍隊分離的錯誤行為。民國元年(1912)，南京臨時政府成立。幾天後，他被首席教育官蔡元培邀請到教育部工作。同年5月隨教育部調至北京，任社會教育處第壹科科長。7年，以魯迅為筆名在《新青年》發表第壹篇白話小說《狂人日記》，大膽揭露吃人的封建禮教。之後參加《新青年》編輯工作，結識李大釗、陳獨秀、胡適。8年，五四運動爆發，站在運動的最前沿，猛烈抨擊封建文化和封建道德。文學創作已經全面展開。除了《孔乙己》、《阿q正傳》等名篇外，還發表了大量雜文抨擊新文化運動的反對者。從1999年開始，他在23年後的文化“圍剿”和反“圍剿”鬥爭中作出了特殊貢獻，成為中國文化革命的偉人。5438年6月+10月，24日，工農紅軍長征勝利後到達陜北。消息傳來，他和毛敦托經由巴黎向中共中央發來賀電:“人類和中國的前途寄托在妳們身上。”25年，重病。4月底，他會見了奉中共中央之命從陜北來到上海的馮雪峰，了解中國共產黨關於抗日民族統壹戰線的政策。6月，他生病並口述了《答托洛茨基的信》，以反駁托洛茨基對中國共產黨的誹謗。8月，他口授《答徐懋庸並談抗日統壹戰線》，表示他無條件地支持和加入這個戰線。16至25年，以散文為主，先後編成《正義集》、《三閑集》、《二心集》、《偽自由書》、《南調北動員》、《準風月談》、《花邊文學》、《七節亭散文》等幾部專題集。在此期間，他還致力於翻譯和介紹外國進步文學作品《毀滅》，為傳播馬列主義文學思想、促進中外文化交流做出了巨大貢獻。他關心教育戰線上的鬥爭，關心青年學生的成長。他多次應邀到上海、北京等地的大學講學，熱情接待來訪的青年，為他們答疑解惑。戰鬥木刻藝術的熱情倡導者，是中國新木刻運動的開拓者和奠基人。
民國二十五年(1936)，卒於上海，享年56歲。他的名句“瞧不起千夫指，俯首甘為孺子牛”，可以成為人生的寫照。遺體葬於虹橋萬國公墓，並於1956移至虹口公園，墓碑由毛澤東題寫。毛澤東稱贊魯迅是“中國文化大革命的策劃者”。他不僅是壹位偉大的作家，而且是壹位偉大的思想家和革命家。魯迅的骨頭是最硬的。他沒有奴性和媚骨，這是殖民地半殖民地人民最寶貴的品格。魯迅是文化戰線上最正確、最勇敢、最堅決、最忠誠、最熱情的空前的民族英雄，代表全民族的大多數，向敵人沖鋒陷陣。魯迅的方向，就是中華民族新文化的方向。”我壹生翻譯了很多。《魯迅全集》有許多版本。他的作品壹版再版，被翻譯成50多種語言在國內外傳播。