從65438到0998，大學畢業的高虎在電影《愛的故事》中與周曉雯正式出道，飾演馬大力。1999高虎接手唐大年執導的電影《都市天堂》。
2000年，高虎與張鐵林、景寧、陳豪等合作。歷史劇《呂不韋傳奇》中，演配角，贏了壹個陌生人；同年，他還參演了電影《上車就走》和《快樂多樂米》。
2001，高虎參演古裝劇《馬皇後大腳》和呂麗萍主演的諜戰劇《黑白布局》並客串電視劇《東北壹家》。
2003年，由高虎、林誌穎、胡軍、劉濤、劉亦菲、陳豪主演的古裝武俠翻拍正式播出，其中高虎飾演三大男主角之壹的許諸。2004年，由高虎、龍超峰主演的兩部電影和由高虎主演的現實主義電影《都市天堂》相繼上映。同年，高虎還參演了歷史劇《大明王朝的巨變》。
2005年，高虎在根據範冰冰主演的經典《三俠五義》改編的古裝偵探懸疑劇《靈雲誌勇包青天》中飾演白雲飛，同年還客串了家庭情感劇《誰有憐天下母心》。
2006年，高虎、劉亦菲、黃曉明主演的古裝武俠劇《神雕俠侶》正式播出。高虎扮演霍都王子。2007年，由高虎、竇智孔、黃聖依主演的中國大陸版武俠劇《染有皇室血統的寶劍》，由聶遠、鐘欣潼、朱茵、安以軒主演的古裝劇《雪山飛狐》相繼播出。高虎分別扮演平四和歷史上的皇帝朱由檢。
2008年，高虎參演了警匪題材的電視劇《生死對決》和王晶導演的電視劇《暴雨梨花》，獲得首屆手機報“金π獎”最受喜愛數字電影演員獎。
2010主演由四大古典小說《水滸傳》改編的電視劇《水滸傳》，飾演108英雄之壹的楊誌，與、的寧、天使等主演年度情感劇《大時代》。2011參演張藝謀導演的史詩愛情電影《金陵十三釵》。
2012年，由高虎、楊冪、謝霆鋒主演的懸疑偵探片《失落的子彈》和由周潤發、黃曉明主演的電影《大上海》相繼上映，高虎分別飾演高級警官和林壞；同年還主演了喜劇《民兵戈爾丹》，飾演配角小麥，參演偶像劇《童話壹半》。
2013主演中國內地電視劇版《龍門飛甲》，飾演萬，在電影《澳門風雲》中飾演高先生；同年參加浙江衛視慈善明星跳水真人秀《中國星跳》，最終獲得總決賽第三名。
2014受央視綜藝頻道邀請，錄制大型全明星互動魔術比賽真人秀《大魔術師》。