出版單位:得克薩斯州休斯敦貝勒醫學院等。
子宮內膜癌是起源於子宮內膜的惡性腫瘤。2020年2月13日，《細胞》雜誌發表了壹篇關於子宮內膜癌的大規模多組研究報告，描述了95例子宮內膜癌的特征，包括83例子宮內膜樣腫瘤和12例漿液性腫瘤，以及49例正常組織。研究人員對每個腫瘤和正常樣本的全外顯子、全基因組、全轉錄組和miRNA進行測序，並分析DNA甲基化，量化樣本中蛋白質和PTM位點的相對水平。
腫瘤分為四種基因組亞型:POLE，壹種罕見的超突變亞型，具有子宮內膜樣組織學，預後良好；微衛星不穩定性(MSI)，壹種超突變子宮內膜樣亞型；低拷貝數(CNV)，包括大多數其他子宮內膜異位癥病例；高CNV包括所有漿液性和最具侵襲性的子宮內膜樣腫瘤。該隊列包括7個極，25個MSI，43個低CNV腫瘤和20個高CNV腫瘤。蛋白質和PTM的水平因基因組亞型而異。
研究小組報告說，在7個極腫瘤中發現了約61%的所有體細胞突變，在該隊列中，MSI腫瘤攜帶88%的所有InDel。此外，他們還將INPPL1、KMT2B和JAK1鑒定為MSI亞型的推定顯著突變基因(SMG)。在另壹項分析中，研究小組檢查了TP53突變，並在隊列中的23種腫瘤中發現了它們，包括所有漿液性癌癥。不是將所有的TP53突變腫瘤分組在壹起並尋找單壹的分子表型，而是通過突變類型和位置將它們分開，並鑒定了壹些蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學特征。
該小組還比較了癌癥亞型之間的蛋白質和轉錄組的變化。他們根據DNA損傷反應(DDR)標記的磷蛋白對每個樣本進行評分，發現DDR含量高的樣本富含漿液性腫瘤，因此富含CNV高亞型。子宮內膜樣腫瘤來自高CNV、POLE和MSI基因組亞組。這說明活性DNA損傷的信號轉導很大程度上不依賴於基因組亞型。
作者強調，結合基因組和轉錄組測量的蛋白質、磷酸化和乙酰化的綜合定量測量不僅為癌變相關的基本生物學過程提供了新穎的見解，而且為子宮內膜癌的潛在治療提供了有趣的線索。
95例子宮內膜癌具有蛋白組織學特征，包括83例子宮內膜樣癌和12例漿液性腫瘤。該分析揭示了p53和Wnt /β-catenin通路紊亂的可能新結果，確定了circRNA在上皮-間質轉化中的潛在作用，並提供了關於臨床和基因組腫瘤亞群的蛋白質組學標記物的新信息，包括已知的藥物相關通路。廣泛的全基因組乙酰化研究對Wnt信號和組蛋白乙酰化的調控機制產生了深刻的見解。該研究還表征了腫瘤免疫狀態的各個方面，包括免疫原性變化、新抗原、常見癌癥/睪丸抗原和免疫微環境，這些都可以為免疫治療決策提供依據。
蛋白質基因組學為子宮內膜癌的信號轉導提供了新的視角。
全乙酰化基團和磷蛋白基團的研究發現了新的調控機制；
QKI、circRNA和miRNA形成壹個潛在的反饋環，促進EMT；
抗原呈遞缺陷可使MSI腫瘤抵抗關卡阻斷。
在95例子宮內膜癌腫瘤(子宮內膜樣腫瘤83例，漿液性腫瘤12例)中，有7例為極癌，25例為MSI，43例為低CNV，20例為高CNV。蛋白質和PTM的水平在基因組亞型之間是不同的。低CNV亞型中細胞周期蛋白的相對磷酸化水平較低，磷酸化與細胞轉運和代謝蛋白的增加有關。高CNV亞型增強了參與ATM信號轉導蛋白的磷酸化。極點、MSI和高CNV亞型通常抑制錯配修復。漿液性樣本具有最高的上調核糖體生物合成，這與癌癥的不良預後有關。
大約61%的所有體細胞突變發生在7極腫瘤中。MSI腫瘤攜帶隊列中所有InDel的88%，微衛星InDel分析發現該亞型的顯著突變基因(SMG)突變率較高。所有JAK1移碼突變均在MSI樣本中，且來自微衛星插入缺失，與MSI樣本中高腫瘤分級有關，促進免疫逃逸。
在第壹部分中，通過多組學的整體相關性總結了所有的樣本特征。在下文中，更多的重點放在2-3組學的局部相關性上，並且在特定的分子或途徑水平上解釋壹些詳細的特征。
從顯著突變基因(SMG)入手，討論了對蛋白質組(側重於突變與蛋白質表達的關系)和磷酸化蛋白質組(側重於突變與蛋白質活性的關系)的影響。在具有TP53突變的腫瘤中觀察到p53本身和p53途徑中的其它蛋白(例如CDK1和CHEK1)的水平增加。順式磷酸化ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1水平下降，但磷酸化β-catenin和p53水平上升。截短突變導致ARID1A、INPPL1、JAK1、PTEN和RBM27的蛋白水平降低。群組中突變對蛋白質水平的影響通常與磷蛋白水平相關，組合RNA水平的無差異表明與翻譯和蛋白質穩定性相關的強調節。
患者癌組織中乙酰化酶的特征是有限的，並且觀察到子宮內膜癌腫瘤中乙酰化蛋白的富集涉及剪接、RNA轉運、蛋白合成和降解以及代謝途徑。組蛋白乙酰化模式在很大程度上是異質性的，但與離散的基因組亞型或臨床特征沒有很強的相關性。BRD3蛋白水平與H2B的幾個N-末端乙酰化位點呈正相關，這表明BRD3可能與H2B的N-末端乙酰基殘基結合以防止去乙酰化。IRT1和SIRT3與H3乙酰化的負相關表明這些組蛋白去乙酰化酶可以調節H3K27和K36的乙酰化水平。
為了評估突變如何影響組蛋白乙酰化，強調了乙酰化驅動機制在Wnt信號轉導中的重要性。CTNNB1熱突變體中BRD3和SIRT1的蛋白水平增加，H2B乙酰化水平高的樣品中幾個Wnt途徑基因的基因表達上調。
FOXA2-K274的脫乙酰化會降低FOXA2的穩定性。低CNV亞型中FOXA2乙酰化程度的增加可能表明該蛋白的穩定性和活性提高，這可能促進低CNV子宮內膜癌的增殖。
這部分是乙酰化和基因組變異的局部相關性分析。該結果強調了子宮內膜癌中乙酰基的異質性以及顯著突變基因(SMG)對組蛋白乙酰化水平的潛在影響，這可能通過與Wnt信號通路、BRD蛋白和甲基化蛋白的相互作用對腫瘤生物學產生全面影響。還確定了翻譯延伸因子的腫瘤特異性上調和甲基轉移酶蛋白中乙酰化水平的上調，以及FOXA2在更具侵襲性的CNV亞型中的潛在作用。
DNA甲基化分析顯示MSI腫瘤中CpG島甲基化增加，導致DNA修復途徑被抑制。通過轉錄組學和蛋白質組學數據對體細胞拷貝數變化(SCNA)的綜合分析表明，在高CNV的腫瘤中，反式作用最強的SCNA集中在染色體1q、3q、4q和20q上。1q的擴增與p53通路的抑制有關，與3q擴增正相關的蛋白包括DNA復制和細胞周期蛋白，受4q缺失影響最大的通路包括細胞骨架和纖毛裝配。結合DNA甲基化修飾，闡述了DNA修復途徑的表觀沈默。拷貝數變異和表達譜分析的結合解釋了缺失或擴增和表達之間的不平衡。
根據ceRNA機制對circRNA的壹小部分也進行了討論。circRNA調節因子QKI的蛋白水平在EMT過程中上調，它可以通過調節數百個選擇性剪接靶點來促進EMT。由於circRNA可以充當miRNA海綿來調節miRNA的活性，作者預測了circRNA中與QKI水平相關的miRNA結合位點，發現這些miRNA的活性可能被QKI阻斷，提示了DNA修復中促進EMT的機制。
大規模組學數據集的最終目標是找到清晰區分疾病亞型的關鍵分子。為了促進早期診斷和確定可能的治療靶點，鑒定分子亞型標記是非常重要的。作者通過結合基因組變異、轉錄、蛋白質和表觀修飾水平來尋找標記。考慮到藥物靶向主要是蛋白質相互作用，蛋白質磷酸化修飾是重點。因為無論組織學如何，高CNV腫瘤患者的預後都特別差，所以我們專註於發現過度活性的蛋白以開發新的化療藥物。根據蛋白數據推斷的激酶活性，在高CNV的子宮內膜樣腫瘤中激活的幾種激酶可以被許多FDA批準的藥物靶向。
將蛋白質、磷酸化和乙酰化的綜合定量測量與基因組和轉錄組的測量相結合，不僅為與癌變相關的基本生物學過程提供了新的見解，而且為子宮內膜癌的新治療提供了令人著迷的線索。本研究從基因組、轉錄組和蛋白質組學水平全面介紹了子宮內膜癌的分子系統。它證實了先前在基因組和轉錄組水平描述的預測事件的蛋白質水平表達，並證明了子宮內膜癌的不同亞型可以通過它們的蛋白質水平和隨後的翻譯後修飾模式來可靠地區分。雖然本文提供的結果主要是觀察性的，但它們為臨床相關性的幾個假設提供了基礎，這些假設可以由科學界進壹步探索。