該書從“什麽是科學”入手，按照科學本身的邏輯結構，闡述了宇宙、太陽系、地球、大氣、元素、粒子、波、機器、反應堆、分子、蛋白質、細胞、微生物，最後是人體、物種、大腦、人工智能。可以說，從微觀到宏觀，從材料科學到生命科學，該書幾乎涵蓋了自然科學的所有學科。作者以流暢的文筆，闡述了各學科之間的相互滲透和交融關系，充分顯示了作者在掌握語言和科學概念方面的高超藝術。
1959年5月，基礎系列出版社編輯利昂·斯沃斯基找到阿西莫夫，請他寫壹本關於20世紀科學發展概況的科普書，給成年人看。他對在壹本書裏解釋這麽多科學項目感到緊張和不安。他的新女友珍妮特·傑普森(Janet jepson)給了他勇氣和鼓勵:這個想法不錯，妳壹定能把這本書寫好。在這壹點上阿西莫夫不再猶豫。但隨後兩人就書名發生了爭執。也許是受蕭伯納的《聰明女人的社會主義和資本主義指南》的啟發，斯沃斯基將阿西莫夫的新書命名為《聰明男人的科學指南》。阿西莫夫認為不合適，因為這個名字聽起來像是寫給優秀男性的，會影響他們的銷量，所以他建議把標題改成《科普指南》。但斯沃斯基不這麽認為。他相信他給的書名會有很好的推廣效果——因為買書的人即使不聰明，也樂於把自己當成聰明人。阿西莫夫只能提交。
令人驚訝的是，盡管寫作前有所恐懼，但阿西莫夫開始寫作的速度驚人地快:不到三個月，他竟然寫了40萬字。1960年2月，阿西莫夫將大部分手稿交給了施華洛世奇。因為篇幅太長，壹卷看不完，Swarsky打算刪掉壹半內容。阿西莫夫憤怒地拒絕了這壹提議，並威脅拒絕交出手稿的最後兩章，也不退還預訂。斯沃斯基不得不同意出版這本書的兩卷本。但阿西莫夫收到編輯過的校樣時大吃壹驚:書中至少有30%的材料被刪除。於是他馬上去找Swarsky，要求恢復所有被刪除的部分，但是已經來不及了。創作態度嚴謹的阿西莫夫深感痛心，認為這是壹部可恥的作品，甚至在收到樣書時，都懶得翻壹翻。但是公眾和評論家並不這麽認為。該書出版後廣受好評，獲得國家圖書獎提名後立即成為暢銷書，取得了巨大的經濟效益。這本書原本是為成年人寫的，卻成了青少年的珍藏。1965年，該書第二版《聰明人新科學指南》經過修改後出版，增加了類星體、激光等新內容。隨著脈沖星、黑洞、大陸漂移、人類登月、全息攝影等新發現新事物的出現，阿西莫夫對該書進行了修改，在1972重印時將書名改為《阿西莫夫科學指南》。在1984年的第四次修訂再版中，阿西莫夫在序言中說:“因為過去每壹個新版的書名我都改了，這次也不例外。這次的標題是《最新科學指南》。”阿西莫夫的這本書收錄了人類歷史上大多數重要的科學成就。
阿西莫夫最新的科學指南為讀者提供了壹幅瑰麗精致的科學指南圖，並融入了作者許多別出心裁的見解。例如，在談到現代科學因為過於專業化而不鼓勵外行人時，作者指出:“只要科學家肩負起溝通的責任，盡可能簡單地解釋自己的事情，非科學家也願意傾聽，那麽兩者之間的鴻溝就可能被彌合。要滿意地欣賞壹門科學的進步，並不需要對科學有完整的理解。沒有人認為欣賞莎士比亞的戲劇，壹定要能寫出壹部偉大的作品；要欣賞貝多芬的交響樂，妳必須能夠創作出壹首與之相當的音樂。同樣，要欣賞或享受科學的成就，也不壹定要有科學創造的能力。”阿西莫夫認為，真正的科普作家的職責是真正向讀者普及科學知識。高尚而明確的創作動機和強烈的社會責任感，使他不僅深受大眾喜愛，也受到各界科學家的廣泛尊重。