明朝洪武元年(1368)，朱元璋登基為帝，以應天府為南京，開封為北京，次年在鳳陽建中都城。由於人力物力全部集中在中都城和宮殿的建設上，南京宮的擴建再次終止。在隨後的幾年裏，只對現存的宮殿進行了必要的維修。
明朝洪武八年(1375)，朱元璋放棄了建中都的計劃，專心建南京。在這次修建中，增設了午門左右兩個城門，奉天門左右兩個東西角門，並增設了文化殿、武英殿等建築。洪武二十五年(1392)再次修建，在皇城外加建宮墻，以新墻為皇城，原皇城改名為宮城。宮城前修端門、承天門、金水橋，形成丁字廣場，向南至1373修建的洪武門。廣場東側有五部(刑部在皇城北面的緊急出口外)，西側有五個武將府。
南京紫禁城建造過程中，以紫金山的傅貴山為依托，重視風水問題。但由於選址的限制，故宮建在被填平的燕雀湖上。雖然通過打木樁、鋪石塊、用石灰混凝土搗固等方式對地基進行了加固，但時間壹長，地基下沈的問題依然發生，宮內容易形成漬水，排水困難。同時，宮城離外城太近，戰時不易防守。
明太祖朱元璋因太子朱標早逝，皇帝的孫子朱允炆繼位。年號是文健，是建文帝的年號。文健及其親信采取措施削藩，在北平周邊和城內部署軍隊，並以防邊為名，將明太祖第四子朱迪的侍衛調至長城，準備削太子。明朝皇帝文健認為他已經準備好出航了，於是他秘密下令攻占朱迪，但是沒有成功。在北平的朱迪於1399年(明朝文健元年)造反，隨後發兵南下，史稱“靖南之戰”。經過四年戰亂，明朝文健四年(1402)，燕王朱迪入侵京城，結果京城失陷，皇宮失火，其他宮殿被燒毀。戰爭期間，建文帝下落不明，或在宮中自焚身亡，或從地道出逃，躲在余雲和貴嶼出家為僧。
明朝文健四年(1402)，朱迪在南京當皇帝，仍住在南京故宮，但同時下令遷都北平(今北京)。
明朝永樂四年(1406)，朱迪正式下令在北京元宮原址上修建北京宮。據《明太宗實錄》記載:“(北京故宮)有殿、廟、宮、門，像南京的明故宮壹樣規規矩矩，卻又高大宏偉。”
明朝永樂十八年(1420)，北京故宮基本建成。九月初四日，成祖定都北京，派戶部尚書夏元吉召皇太子、孫子，十二月底抵京。22日，又下聖旨:明年正月起，改首都為南京，以北京為首都，設六部，稱運興。並把南京的印章拿到京城衙門，鑄南京衙門的印章，都是“南京”二字。十壹月初四，上書天下，遷都北京。永樂十九年(1421)正月初壹正式遷都北京，十壹日在小南大拜，十五日赦免。之後，南京故宮不再作為宮殿使用，但仍作為駐京宮使用，由皇室和內大臣管理。
明洪熙元年(1425)，朱迪的長子、仁宗皇帝朱高熾繼位後，欲遷都南京。《明仁宗》載:朱高熾“戊戌元年三月弘熙遷都南京，四月詔各京部離，立皇太子(即朱瞻基)至孝陵，故居南京。”南京再次成為明朝名義上的首都。朱高熾還下令恢復南京皇城，但5月後，他突發疾病去世。他的遺詔說:“南北捐了幾億，軍民俱陷。四方鹹在南京，亦是我心。”由此可見他對遷都南京的刻骨銘心之情。但此時，南京宮的修繕工程仍在進行中，明年底基本完工。此後數百年間，南京故宮很少修繕，風雨損毀嚴重。
明朝十四年(1449)夏、六月間下了壹場雷雨，神參和蓋華的寺廟遭雷擊起火。
明成化二十壹年(1485)，五月，“南京大風連根拔起祠堂樹，毀大廟、皇城禽獸吻”。
明朝嘉靖元年(1522)“秋七月，風雨交加，河水泛濫，郊陵城墻盡壞”。
明朝萬歷二十八年(1600)，傳教士利瑪竇對北京和南京做了壹個比較:這個城市的規模、房屋的布局規劃、公共建築的結構、防禦工事都遠不如南京。南京明故宮和城市規模可想而知。
明朝崇禎十七年(1644)，李自成率領農民起義軍攻占北京。明朝朱由檢殉國後，其弟朱友松於同年五月初壹騎馬從三山門環城向東，祭奠了孝陵和文怡太子陵，再經朝陽門入東華門，祭奠奉先殿，出西華門，以南京衛戍府為宮。五月初二，朱友松根據明代宗即位的故事，監國。五月初三，庚寅從大明門進入大內，到武英殿參加國政監察儀式。5月15日，朱友松皇帝位於南京故宮武英殿，次年為弘光元年。它的名稱仍然是明，南明的歷史名稱改為弘光，並建立了弘光政權。然而此時，明朝紫禁城的大部分寺廟已經倒塌，南京的祠堂早已被燒毀。朱友松進行了壹些修復工作，修建了奉天門、慈禧堂等建築。
清軍入關滅南明後，南京改為江寧，兩江總督署所在地，紫禁城改為八旗衛城。紫禁城內設置將軍和都統衙門，從太平門到通濟門修築城墻進行隔離，對紫禁城的建築造成了極大的破壞。
清康熙二十三年(1684)，葉璇首次南巡，到達江寧。當他看到破敗的“明皇宮”時，他在《論過金陵》壹文中寫道:“妳講紫禁城的故事，有許多美景。以前鳳凰雄偉，現在毀了！.....過了城，舊觀念未改，宮中無人。看到這裏，我不能不感嘆吳宮的花草和晉朝的衣裳！”可見此時的明朝紫禁城是相當荒涼的。
清康熙三十八年(1699)，葉璇冊封普陀山為“法雨寺”，並下旨“拆毀舊金陵寺以賜之”，拆除南京故宮琉璃瓦120000塊，仿金陵明宮九龍殿。共有7個大廳，高22米，寬35.35米，深20.31米，面積近1000平方米。根據普陀山的記載，九龍堂是為南京故宮而遷到這裏的。如今，九龍殿的琉璃瓦、雕龍柱和九龍藻井都屬於南京故宮。
清鹹豐三年(1853)，3月29日，太平天國定都南京，改名天京。但是，它沒有把故宮作為宮殿的基座，而是在城內選擇了壹個新的地點來建造新的宮殿，其中拆除了大量的石頭和磚塊。到太平天國滅亡的時候，明朝紫禁城的宮殿和城墻已經基本消失。
清同治三年(1864)，天京於19年7月淪陷，隨後湘軍攻下天京後，太平軍放火燒城，湘軍搶掠後也到處放火，南京明故宮再次被毀。
清朝鹹豐、同治年間，由於太平軍與清軍的戰鬥運動，明朝紫禁城又遭受了壹次大的破壞，除了埋在地下的石構件地基，幾乎只剩下壹片瓦礫、蛇鼠。從1881到1884，左在南京明故宮五龍橋北方孝孺紀念館內修建了方孝孺廟。
清宣彤三年(1911)，英國人法瑞斯(Fares)從明故宮遺址上拆下7件石雕和3對石獅，運到下關揚子飯店裝飾。
民國十三年(1924)，因修建明宮機場，南京午門(五毛門)雙門被拆除，只剩下下三孔門戶，午門上方的五鳳塔早已被毀。
民國時期，南京國民政府計劃以明故宮為中央行政區。然而，由於財政和戰爭原因，該計劃沒有完全實現。只在明故宮舊址內修建了中國國民黨中央監察委員會(現南京軍區檔案館)和中國國民黨中央黨史陳列館(現中國第二歷史檔案館)。
民國十八年(1929)，為了迎接孫中山先生的靈柩，國民政府安葬了中山陵，修建了迎禪大道。建設之初命名為中山路，又稱中山大道，中山東路橫跨奉天殿廣場，將場地分為南北兩部分。此時，明宮遺址中只剩下午門、地下柱基等少量遺跡。到了民國後期，明朝的紫禁城已經變成了壹個小機場。
民國二十壹年(1932)，國民黨前主席林森對明故宮、明陵等建築遺址情有獨鐘。當他建造他的別墅“桂林石屋”時，他從明皇宮的廢墟上“調用”了壹些精美的石雕來裝飾石屋。抗日戰爭中的石屋被日軍炸毀，明宮的壹半框架和部分建築遺跡得以保留。
4月23日，1949，南京解放後，劉伯承、陳毅等同誌邀請有關專家學者座談，征求保護意見。與會者壹致認為，這是中國歷史上明故宮的重要遺址，應該得到保護，因此他們決定就地掩埋約350根石柱，並將其埋在道路北側的中軸線及其兩側。中山東路北側約60萬平方米土地將被打造成南京軍區訓練場進行保護；以及被英國票價搶到下關揚子飯店的石雕被運回現場整修。
1956 10，明故宮博物院遺址公布為江蘇省文物保護單位。
上世紀90年代，南京軍區教練場遷出明故宮博物院舊址，僅恢復南北中軸線。
1991年，南京明故宮遺址公園正式建成對外開放，除了柱基為原物，三大殿排列順序正確，但故宮三大殿柱基被移動，建築基礎重做或微縮版，破壞了真實性。
1997年5月，為配合江蘇大劇院工程選址，南京博物院在明故宮遺址公園北部進行了局部發掘，在明故宮三大殿中發現了沈婧殿的地基。
2000年，原位於明故宮遺址的江蘇大劇院遷建。
2006年，明故宮博物院遺址正式升級為全國重點文物保護單位。同年，完成南京午門防滲維修，確保除險成功。
2010年7月，禦道街施工時，意外發現南京故宮端門遺址，位於南北方向。在城墻北側，有壹條明代城墻的東西向排水溝。
2011南京市政府規劃論證了明故宮遺址保護利用新方案，將其打造成國家級遺址公園。
2012年7月，在南京明故宮遺址公園概念規劃設計國際競賽中，南京明故宮遺址保護總體規劃(2012 ~ 2032)由東南大學獲得。
2012，165438年10月，南京明都城遺址作為中國海上絲綢之路工程遺產地之壹，被列入中國世界文化遺產預備名錄。根據日程安排，2015年完成籌備工作，2016年正式提交世界遺產大會審議。
2065438+2005年2月初，國家文物局官網發布《關於明故宮遺址核心區環境整治及重點文物標識展示項目立項的批復》，其中稱:“原則同意禦道街景觀標識、午門廣場環境整治、中山東路路面改造、三大殿橋臺文物標識展示項目立項。”