此後澳門人口有所增長，但由於地方小，耕地少，產品少，基於生活的繁衍並不容易。直到16世紀中葉，也就是明世宗嘉靖年間。
從65438年到0553年，葡萄牙人開始在澳門生活。1887 1年2月1日，葡萄牙與清政府簽訂《中葡會議公約草案》和《中葡和解通商條約》，通過外交文書手續正式占領澳門。
雖然葡萄牙人從1557尋求明朝在澳門的居留權，但明朝政府在此仍設有衙門，直屬於廣東省管轄。直到1887年，葡萄牙政府與清政府簽訂了有效期40年的《中葡和解通商條約》(1928年到期)，澳門才成為葡萄牙的殖民地。但是，澳門不是東亞第壹個歐洲殖民地，而是日本長崎。
起初，葡萄牙人被限制住在澳門南部。1623年，葡萄牙政府任命馬塞洛為澳門首任總督。澳門在歷史上因中西文化交流而聞名。明末清初西學東漸在該地區發揮了重要作用，壹度對世界經濟運行產生重大影響。
由於自古以來中國的神聖領土澳門壹直被葡萄牙占領，葡萄牙人在澳門壹直擁有特權或特殊地位，令廣大居民不滿。從1849年8月29日沈之良刺殺阿瑪利奧總督開始，到1966年2月3日文革引發的“壹二·三”事件和氹仔學校事件，說明民眾對葡人在澳門的特權已深感不滿。1974年4月25日，葡萄牙革命成功，實行非殖民化政策，承認澳門被葡萄牙非法占領，首次將澳門歸還中國。由於當時不具備適當的交接條件，時任總理的周恩來提議暫時維持澳門現狀。10月3日，鄧小平首次公開提出用“壹國兩制”的方針解決歷史遺留的澳門問題。從65438年到0986年，中葡兩國政府就澳門問題開始了四輪談判。從65438年到0986年，中葡兩國政府就澳門問題開始了四輪談判。1987期間，兩國總理在北京簽署了《中華人民共和國政府和葡萄牙共和國政府關於澳門的聯合聲明》及其兩個附件。聯合聲明說，澳門是中國的領土，中華人民共和國將於2月20日恢復對澳門行使主權。中國承諾對澳門實行壹國兩制，保證澳門人民享有“高度自治、澳人治澳”的權利。
1993年3月31日，全國人大在北京通過了澳門特別行政區基本法。在1999之前是葡萄牙統治下的中國領土，澳門的主權屬於中國。
1999年2月20日零時，在中葡兩國元首見證下，澳門第127任總督韋啟立與澳門特別行政區第1任行政長官何厚鏵在澳門新口岸交接儀式會場進行澳門政權交接。第二天(65438+2月21)上午，澳門人民迎來了中國人民解放軍駐澳門部隊；至此，中華人民共和國正式恢復對澳門行使主權。
中國將於2月20日恢復對澳門行使主權。中國承諾對澳門實行壹國兩制，並保證澳門人民享有“高度自治、澳人治澳”的權利。400年來，中歐文化的融合與共存，使澳門成為壹座獨特的城市:這裏有古色古香的傳統廟宇，莊嚴肅穆的神祠，眾多的歷史文化遺產，美麗的海濱風光。
2015 12 16國務院常務會議通過了《中華人民共和國特別行政區行政區域圖(草案)》。