秦王趙翔二十八年(前279年)，建隴西縣，縣治滴道(今臨洮)，轄定西全境。因其郡位於龍水之西，故名“隴西”。此後，定西長期屬於隴西和周琴。蕪湖十六國時期，戰亂頻仍。現在定西先後屬於梁倩、侯亮、趙倩、後趙、前秦、後秦等政權。南北朝時的定西屬周琴和賀州。北魏建明元年(530年)建立濰州，朝易。宜寧二年(618)，隋恭帝改臨洮縣為周敏。唐天寶元年(742)，改周敏為和政縣。甘源元年(758)，周敏被恢復。上元二年(761)，吐蕃攻陷周敏，林州、韋州相繼淪陷。吐蕃統治定西地區300多年。
北宋元豐四年(1081)，宋軍收復西夏故裏，宋神宗定西為定西市(今西城區)。金鎮佑四年(1216)，定西縣升為定西府。定西在元代屬於陜西省。鄭錚十二年(1352)，定西府因地震改為安定府。明洪武十年(1377)，州降為縣。明清時期的定西屬於陜西丞宣大臣常工府。
民國三年(1914)，安定縣改為定西縣，隸屬甘肅省嵐山道。民國25年(1936)，隸屬甘肅省第壹行政督察署。33年(1944)改為第九行政督察署。1949年9月，原會寧區更名為定西區，機構由會寧遷至定西。
解放後，1949建立西區，設定西縣，轄定西、會寧、榆中、靜寧、靖遠、海原、西吉等7縣。1950年，靜寧、海原、西吉三縣劃歸平涼地區；原屬臨夏地區的臨洮、陶沙縣，原屬岷縣地區的會川、威遠縣劃入定西地區，陶沙縣撤銷並入臨洮縣；定西地區轄7縣。
1956，省直管的臯蘭縣，原屬張掖區管轄的永登縣、景泰縣，原屬天水區管轄的隴西縣、通渭縣劃入定西區。
1958年臯蘭、靖遠兩縣部分地區合並，組成白銀市，原屬省直管，委托定西區代管。撤銷景泰、臯蘭、永登縣，先將景泰縣並入臯蘭縣，再將臯蘭縣並入蘭州、白銀市；將永登縣並入蘭州市。撤銷會川、威遠縣，將會川縣並入巫山、威遠縣，威遠縣並入隴西、臨洮縣。岷縣，原屬天水地區，劃入定西地區。轄1市8縣。
靖遠縣1960劃歸白銀市領導。1961，白銀市改為直轄市；恢復臯蘭、景泰兩縣，由白銀市領導；將臨洮、岷縣劃歸臨洮地區；定西地區轄5個縣。1963，原屬白銀市領導的靖遠縣、臯蘭縣，原屬臨洮區的臨洮縣、威遠縣劃入定西區。定西地區轄9個縣。
1970年，定西地區更名為定西地區；將榆中、臯蘭兩縣劃歸蘭州市領導；定西地區轄定西、靖遠、會寧、通渭、隴西、威遠、臨洮縣。
2003年4月4日，撤銷定西地區，設立地級定西市，轄通渭縣、隴西縣、威遠縣、臨洮縣、張喜安縣、岷縣和新設立的安定區。
2004年鎮村合並後，鎮村數量由168減少到119，其中鎮60個，村59個。