現代心肺復蘇術（CPR）技術從五六十年代開始不斷完善，但整體成功率仍然不高，沒有突破。心臟按壓的主要目標是實現冠狀動脈血流的早期再灌註，但心臟按壓產生的心輸出量太低，僅為正常心輸出量的10~20%，正常冠狀動脈血流量的5%，正常腦血流量的15%，不能保證心、腦等重要器官的供血需求。由於心臟停搏後內源性血管活性收縮物質釋放不足，失去了自身的血管調節作用。從冠狀動脈循環的生理特點來看，舒張壓的水平和舒張期的長短是影響冠狀動脈血流量的兩個最重要的因素。因此，應用外源性血管活性藥物可以減少遠端主動脈的徑流，增加體循環的外周阻力，提高主動脈舒張壓，從而進壹步增加冠狀動脈灌註壓。腎上腺素可直接興奮α和β受體，心臟血管中的β1受體被興奮，可加強心肌收縮力，加快心率，增加心輸出量，作用於冠狀動脈上的β受體，引起冠狀動脈舒張。從此，腎上腺素走上了心肺復蘇藥物應用的歷史舞臺。
1894年，英國醫生喬治·奧利弗和生理學家愛德華·斯查費在動物實驗中首次證明了腎上腺髓質提取物可以提高心率和血壓。1895年著名論文《優膠囊提取物的生理作用》發表在《生理學雜誌》上，開啟了腎上腺素在血管活性藥物中的應用研究。
早在1906年，喬治·克賴爾和戴維·h·多利首先報道了腎上腺素在心肺復蘇中的應用，並認為其機制與腎上腺素的縮血管作用密切相關。喬治·克賴爾還明確指出，心肺復蘇時，患者的舒張壓應維持在30~40mmHg，以保證有效的心肌灌註。此後，有學者在心肺復蘇過程中不斷驗證主動脈舒張壓40mmHg的生死臨界點，發現主動脈舒張壓低於40mmHg的患者全部或幾乎全部復蘇失敗，而主動脈舒張壓高於40mmHg的患者有80%可以復蘇成功。也有數據從另壹個側面反映了這種重要性。復蘇成功的平均舒張壓為43mmHg，而復蘇不成功的平均舒張壓僅為11.3mmHg，因此逐漸形成提高主動脈舒張壓並維持在40mmHg可以明顯提高心肺復蘇的成功率。心肺復蘇時，心臟受壓間歇期(類似於正常舒張期)是心肌血液灌註的主要階段，其中主動脈與右心房的壓差決定了心肌血液灌註量。隨後的研究還發現，這種壓差顯示了冠狀動脈灌註壓。當冠狀動脈灌註壓超過15mmHg時，心肺復蘇的成功率也會提高。
在1963中，Joseph S. Redding等人通過心臟驟停心肺復蘇的動物實驗進壹步驗證，分別使用了僅興奮β受體的異丙腎上腺素、同時興奮α和β受體的腎上腺素和僅興奮α受體的甲氧胺。結果表明，使用異丙腎上腺素的動物不能復蘇，而使用腎上腺素和甲氧那明的動物可以復蘇。Yakaitis，RW等。通過動物實驗進壹步發現，單獨使用腎上腺素或腎上腺素與β受體阻滯劑合用，復蘇成功率可達100%，而α受體阻滯劑與腎上腺素合用，復蘇成功率僅為27%。因此，腎上腺素雖然同時具有α和β受體興奮作用，但在心肺復蘇的特殊過程中，其增加心腦供血的作用主要是通過對α受體的刺激。
對於其他純α受體興奮劑，心肺復蘇的效果不如腎上腺素顯著。比如Brown等人通過對大腦局部血流量的測量，證實了去氧腎上腺素引起的血流量增加沒有腎上腺素引起的大。Jude等人比較了各種縮血管藥物，發現無論其劑量如何，腎上腺素產生的動靜脈壓力梯度最大，除顫後室性心律失常的發生率低於去甲腎上腺素。從此，腎上腺素奠定了在眾多復蘇藥物中首選的理論和實踐基礎。自1973起，被美國心臟協會正式列入復蘇指南，並作為常規使用。迄今為止，腎上腺素是世界上心臟驟停後最優選和最廣泛使用的藥物。
目前心臟驟停復蘇腎上腺素推薦劑量為1mg，每3 ~ 5分鐘壹次。這個“標準”劑量是怎麽來的？在1961~1968之間，雷丁JS和皮爾遜JW通過動物實驗對腎上腺素用於心臟驟停的病理生理學做了大量的研究。他們當時用的劑量是0.5~1mg。這個劑量是美國心臟協會在1973制定第壹個規範統壹心肺復蘇程序和方法的標準指南時使用的。事實上，在20世紀50年代和60年代心肺復蘇術（CPR）研究的初始階段，並不存在所謂的標準劑量基礎研究。雷丁JS和皮爾遜JW為什麽選擇1mg進行動物實驗，目前並不優雅，但仔細查閱以往的文獻報道可以發現，在雷丁JS和皮爾遜JW推出動物之前，已有0.5mg和1mg腎上腺素註入心臟搶救術中麻醉和心臟驟停患者的成功臨床病例(1949~1962)報道。或許0.5~1mg的推薦劑量就來源於這些早些年外科醫生大膽嘗試並成功康復的臨床觀察和研究報告。
隨著腎上腺素在心肺復蘇中的廣泛應用和深入研究，所謂標準劑量的合理性開始受到質疑。事實上，在Redding JS和Pearson JW推薦1mg腎上腺素的劑量之前，其他學者已經在JAMA雜誌1958上發表論文推薦應用5mg腎上腺素。Brown和Ralston通過豬動物實驗發現，使用超常規劑量的腎上腺素可以顯著增加心腦血流量(也有平臺期)，復蘇成功率確實存在明顯的量效關系。最後，通過壹系列的動物實驗，明確了腎上腺素的劑量在0.045~0.2mg/kg範圍內，能產生最理想的復蘇效果。
此後，在20世紀80年代，國內外學者報道了大劑量腎上腺素在心肺復蘇中臨床應用的成功，在標準劑量無效時大劑量腎上腺素的應用也越來越受到重視。之所以用腎上腺素復蘇效果不好，但改用大劑量可以增加復蘇成功率。可能的機制是心臟驟停後，隨著組織缺氧時間的延長，腎上腺素能受體功能惡化，敏感性下降，需要更大劑量的腎上腺素來激活。1992心肺復蘇術指南起初推薦腎上腺素的標準劑量1mg，但也接受了給予更大劑量的建議，從而增加劑量(1mg，3mg，5mg...)或采用5mg的中間劑量，或按體重標準(0.1mg/kg)的大劑量。也是歷史上第壹次有指南這樣推薦。
目前，大劑量腎上腺素的具體給藥方式有三種:壹種是連續法，即第壹劑用大劑量，然後重復使用相同劑量；第二種是倍增法，第壹劑給予標準劑量，如果無效，則按前壹劑的1倍劑量使用第二劑；第三種是增量法。第壹劑按標準劑量給藥，第二劑按比前壹劑高2mg的劑量給藥。雖然大劑量腎上腺素可以提高心肺復蘇中自主循環的恢復率，但大劑量腎上腺素並不能壹定提高心肺復蘇患者的存活率，降低中樞神經系統損害的發生率。
所以我個人建議在實際臨床應用中還是按照推薦劑量使用。為什麽？因為這樣可以使那些心臟驟停時間短，對腎上腺素能受體仍然敏感的患者，避免盲目應用大劑量腎上腺素所帶來的副作用，尤其是那些住院的心臟驟停患者或無基礎心臟病心功能良好的患者。而且大劑量腎上腺素對β1受體的強烈刺激可使心肌做功增加，心肌耗氧量增加，產生惡性心律失常，心內膜下供血減少，復蘇後易導致心功能不全。此外，腎上腺素還可增加Na-K-ATPase的活性，使骨骼肌產生過量的乳酸，不利於預後。
心肺復蘇藥物的使用要“快”，就是要盡早用藥，保證藥物盡快起效。目前靜脈給藥仍是首選。但在腎上腺素復蘇初期，推薦直接心內給藥，被認為是最直接有效的。這種方法在20世紀60年代風靡壹時，但在70年代逐漸受到質疑，因為左心室穿刺的成功率不僅不令人滿意，而且動物和臨床數據的統計成功率不到30%。屍檢結果顯示，準確穿透左心室的成功率僅為10%。此外，在心肺復蘇過程中，心臟穿刺不得不中斷心肺復蘇的實施，影響了復蘇效果。因此，靜脈給藥仍然是心肺復蘇中最廣泛和最常用的方式。中央靜脈口徑大，流量大，流速快。註射的藥物能盡快到達心臟，在時效性和療效上可與心內給藥相當，是壹種理想的給藥途徑。如果選擇外周靜脈，盡量選擇上肢靜脈或頸部靜脈，避免使用下肢靜脈。因為，在心臟驟停心臟按壓的過程中，從心臟排出的血液優先流向頭臂血管，股動脈和股靜脈的壓差幾乎為零，下肢很難回到中樞循環。此外，外周靜脈給藥後，迅速用20ml液體沖洗管道，保證藥物完全進入血管，循環時間可縮短40%，靠近中心靜脈給藥。
如果中心靜脈通路尚未建立，外周靜脈管徑較細，心臟驟停後容易塌陷，靜脈通路建立困難，尤其是兒童，可選擇氣管內給藥。氣管內給藥有兩種主要方式。首先，患者已經建立了人工氣道，可以用於給藥。如果患者尚未建立人工氣道，不能快速建立，可以通過環甲膜穿刺進行氣管內給藥。腎上腺素壹般稀釋5~10ml後註入氣管內給藥，稀釋量壹般不超過10ml。藥物要註入氣管越深，吸收越快，效果越好。氣管內註藥後應持續加壓通氣2-3次，有利於藥物向支氣管深部擴散。由於氣管內給藥進入有效循環比靜脈給藥慢，建議藥物劑量為靜脈給藥的2倍。
腎上腺素給藥的最佳時機也有爭議。AHA和歐洲復蘇指南建議僅在第二次或第三次除顫無效後才註射腎上腺素。目前已經有很多關於患者生存期與腎上腺素給藥時間關系的臨床研究。例如，在2065438+2004中，Donnino MW等人分析了25，095名患有院內心臟驟停的成年患者，這些患者的初始心律無法除顫。結果顯示，使用首劑腎上腺素的中位時間為3分鐘(四分位間距為1-5分鐘)，隨著腎上腺素間距的增加，患者出院存活率和神經系統預後逐漸下降。
Andersen LW等人在2015進行的壹項註冊研究表明，首次除顫後2分鐘內給予腎上腺素的患者可能會導致存活率下降。早期使用腎上腺素還與自主循環恢復的概率降低和器官功能良好結局的減少有關。腎上腺素引起的心肌需氧量增加，除了使腦和冠狀動脈微循環血流量減少外，如果在心臟驟停的最初幾分鐘內過早給予，也可能是有害的。
2016年，日本壹項研究觀察到，20420名院外心臟驟停患者，根據腎上腺素給藥時間的不同分為四組:早期腎上腺素組(5-18分鐘)、中期腎上腺素組(19-23分鐘)、晚期腎上腺素組(24-29分鐘)。與晚期腎上腺素組相比，早期組CPC1-2恢復率最高，中期組次之，極晚期組神經結局最差。
早期對腎上腺素的動物實驗表明，腎上腺素對心律、血壓和主動脈舒張壓的峰值作用時間為靜脈註射後65，438±0.5 ~ 2min，對代謝衰竭通常為5~6min。因此，間隔3~5min給藥的標準壹直延續至今。在近年來的壹項系統綜述中，腎上腺素的平均給藥間隔被定義為首次給藥腎上腺素的時間與復蘇終點之間的時間除以首次給藥後接受的腎上腺素的總劑量。與平均4-5分鐘的給藥間隔相比，給藥間隔越長，患者出院存活率越高。這與臺灣省壹項小型單中心研究的結果壹致，也發現腎上腺素給藥間隔時間縮短與臨床療效不佳有關。
2017年Hoyme DB等分析了1630例住院心臟驟停患兒，將平均給藥間隔分為1-5min、5-8 min、8-10 min組。結果表明，與1-5min間隔相比，5-8 min間隔和8-10 min間隔出院後存活率較高，分別是1.81和1-5min間隔的2.64倍。
根據臨床觀察結果，腎上腺素的給藥間隔不應過早也不應過晚，但這只是壹項觀察性研究，證據水平並不充分。因此，指南仍以當年的動物實驗結果為依據，建議每3至5分鐘註射壹次腎上腺素。
1.腎上腺素在心肺復蘇中的作用。重癥監護，2018，22(1):139。
2.赫伯特P，魏茨曼B N，斯蒂爾I G，等腎上腺素在心肺復蘇。急診醫學雜誌，1991，9(6):487。
3.腎上腺素在心臟驟停中的作用:壹項重要綜述。急診醫學年鑒，1990，19(11):1288-1301。
4.主編王道莊。心肺復蘇的發展爭論與展望。人民衛生出版社，2007。