之後漢廷官官之爭更加激烈，結果兩敗俱傷。董卓趁機入京作亂，地方太守和縣官為了各自的利益互相攻擊，形成割據勢力。在軍閥混戰中，劉備勢力很弱，憑借著自己的好名聲在眾多諸侯中奔走。
公元200年(建安五年)，劉備找借口離開曹操，徹底反對曹操。因為劉備的軍事力量仍然很弱，在被曹操擊敗後，他繼續以類似遊擊戰的方式與曹駿作戰。後來去荊州投靠劉表。
公元208年(建安十三年)，劉備三顧茅廬後得到諸葛亮，有了全新的發展目標。在諸葛亮的努力下，劉備和孫權達成聯盟，兩家在赤壁之戰中共同打敗了曹操。
公元209年(建安十四年)至公元219年(建安二十四年)，劉備以關羽、張飛、趙雲、劉封、黃忠為主要將領，以諸葛亮、龐統、法正為主要謀士，先後收復荊州諸郡，逼劉璋占領西蜀，擊敗曹操，攻占漢中，將關中軍閥馬超收歸麾下，實力大增。然後建立蜀漢政權。(見《益州之戰》、《漢中之戰》)公元219年，東吳孫權破壞孫劉聯盟。先是派人攻荊州三郡，與劉備講和，後又再次背信棄義。關羽北上攻打襄樊，攻打荊州，殺了關羽。劉備為關羽報仇，親自率軍攻打吳棟。蜀漢大軍壹路殺入吳國境內，隨後陷入長期相持狀態。幾個月後，東吳的魯迅用火打敗了劉備，贏得了夷陵之戰。劉備在永安大敗，、馮、、沙等都在夷陵之戰中陣亡，損失慘重。
孫權得知劉備在永安沒有回成都，非常害怕，就主動和劉備講和。公元223年(彰武三年)，劉備把諸葛亮叫到永安交代後事，然後就死了。
劉禪繼位後，諸葛亮受命管理朝政。諸葛亮於是派鄧騭去吳棟鞏固蜀漢和吳國的聯盟。另壹方面安撫民眾，制定禮儀、官職、法律等。，把蜀漢治理得有條不紊，使國家富裕起來。
公元225年(建興三年)，諸葛亮親自率軍，深入華南，平定了華南叛亂。任命了孟獲等南蠻將領，從中獲得了大量的資源，也擴大了蜀漢的實際控制領土。
公元227年(建興五年)，諸葛亮進駐漢中，將漢中太守魏延編入丞相府，並將鎮東將軍趙雲調往漢中，準備北伐。
從公元228年(建興六年)到公元234年(建興十二年)，諸葛亮對魏發動了五次進攻，但都因種種原因而被退回，未能達到“復興漢室”的目的。(見《諸葛亮北伐記》)諸葛亮臨死前，秘密向已故的蜀漢統治者劉禪報告，說蔣琬可以接替他的位置。諸葛亮死後，劉禪不再設丞相壹職。他壹方面動用蔣琬做大將軍助理，壹方面讓鄧騭督江州，繼續維護吳蜀聯盟。另壹方面，劉禪任命李惠、張儀、馬忠為受降總指揮，以恩威兼施，平定蠻夷叛亂。
公元234年(建興十二年)至公元246年(顏夕九年)，蔣琬處於輔政時期。在此期間，劉禪看到曹睿，魏明帝，正在進行大規模的建設和征收公務員。他認為這是壹種毀滅的跡象，所以他增加蔣琬為傅，讓他管理事務。蔣琬的軍隊駐紮在漢中，等待北伐。
蔣琬壹共執政十二年。他既沿襲了諸葛亮有條不紊的治國方針，又派姜維率壹個偏師西征，需要為北伐尋找戰機。經過多次嘗試，蔣琬認為從秦嶺派兵困難又不方便，於是自己造了壹條船，準備從水路進攻魏國的、等地。然而，此舉遭到了朝鮮部長們的反對。蔣琬輟學後生病，不久就去世了。
蔣琬死後，劉禪調到費義當副將，不久，太守馬忠病逝。劉禪派嚴羽和霍邑出城。
246年(顏夕九年)至253年(顏夕十六年)為費祎輔政時期，歷時七年。費祎上臺後，認為自己與諸葛亮相差太遠，只想著保家衛國，停止了對魏的作戰，削減了姜維的兵力，怕會有很大的損失。然而，費祎的多次大赦政策卻遭到了資深興農孟光的批評。劉禪命令費祎建立政府壹年後，費祎被壹名刺客暗殺。
費祎死後，請大將軍魏、太守姜維維持吳蜀關系，嚴羽與羅先鎮巴東關系。董允死後，劉禪用陳墨取代了董允。雖然陳墨支持北伐，但他並沒有排斥黃浩。由於劉禪對黃浩的寵愛，黃浩開始插手國家大事。
從公元238年(元年)到公元262年(五年)，姜維十壹次北伐魏，結果是兩次大捷，三次小勝，相隔四次，壹次大敗，壹次小敗。總的來說，多贏少輸。雖然姜維擅長軍事，但費祎死後，蜀漢內政無人過問，姜維連年征戰，蜀漢國力大不如前。陳佐死後，黃皓甚至威脅姜維，蜀漢逐漸衰落。(見姜維北伐)蜀漢王朝後期，姜維北伐使蜀漢國力消耗極大。宦官黃浩、諸葛亮的兒子諸葛瞻、老將張儀都開始反對姜維北伐。姜維覺得壓力很大，不敢回成都。他在堆中安頓下來，儲備軍事資源，繼續籌劃北伐。另壹方面，諸葛瞻等人也想除掉黃浩，但由於劉禪非常喜歡黃浩，他們也無能為力。
公元263年(景堯六年)，姜維得到鐘會掌管關中的消息。上表顯示，劉禪派遣張儀和廖化駐守險境，但黃皓聽信鬼神之言，告訴敵人不會來了，蜀漢大臣並不知情。直到魏軍伐蜀，侵漢中，才派張儀、廖化等人前來救援，但為時已晚。姜維把鐘會的軍隊堵在劍閣，沒想到鄧艾從景谷路偷襲，入侵綿竹，大敗諸葛瞻。劉禪壹方面降嚴羽支援成都，另壹方面召集群臣商議。喬舟敦促劉禪投降。
姜維接到劉禪的詔書後，試圖借鐘會之手恢復國家，但計劃走漏，姜維、鄧艾和鐘會都被殺。從那以後，蜀漢徹底滅亡了。