張騫首次出使西域所獲得的關於中原外部世界的豐富知識，在西漢的政治、軍事和外交活動以及對匈奴的戰爭中發揮了積極的作用，產生了深遠的影響。
在此之前，漢朝的君主和大臣們都不知道中國的西南地區有壹個毒國。夏天的時候，張騫突然看到了四川土特產，瓊竹掌和蜀布。他非常驚訝，問他們的來源。大夏的人告訴他，是大夏的商人從身毒那裏買來的。毒國位於夏東南。回國後，張騫向漢武帝報告了這壹情況。得出結論:大夏地處中國西南，距長安壹萬二千裏，其毒在大夏東南千裏。大夏到長安的距離不會比大夏到長安的距離更遠。四川在長安西南，其毒為蜀之產物，證明離蜀不太遠。在此基礎上，張騫向漢武帝建議，派使臣南下，從蜀向西南行進，另尋壹條經過毒、中亞各國的路線，避免經過羌、匈奴地區的危險。張騫的推斷從總體上看是正確的，但對距離的估計與實際情況不符。當然，難能可貴的是，張騫在近兩千年前就達到了這種認識水平。漢武帝在與大宛、康居、嶽氏、印度、安息直接交往的基礎上，擴大政治影響，徹底孤立匈奴。他欣然采納了張騫的建議，命張騫到犍為縣(今四川宜賓)親自掌管。
自古以來，我國西南地區，包括現在的四川西南部、青海南部、西藏東部、雲南、貴州等地，居住著許多少數民族，統稱為“西南彜族”。戰國末期，楚國大將喬莊入滇立國，但很快又被切斷了。漢武帝初年，派唐萌、司馬相如“開發”“西南夷”，犍為縣，杜瓊。轄(今西昌地區)、紮(今漢源地區)、胡然(今茂縣)。後來由於努力對付匈奴，停止了在西南地區的經營。西南地區的少數民族基本上還是與中原王朝隔絕的。當時西南通道非常困難。
元壽元年(公元前122年)，張騫從四川成都、宜賓派出四支探險隊，前往青海南部、西藏東部和雲南。最終的歸宿是毒藥。四路使者行程約壹兩千裏，分別被阻在邊支、紮支(川西南)和余、昆明(雲南大理)等少數民族地區。他們沒能繼續前進，壹個接壹個地回來了。
張騫探索西南新航路的活動雖未達到預期的效果，但為西南開發做出了巨大貢獻。張騫派出的使者深入到了喬莊建立的滇國。滇國，又名滇越，又叫“騎象國”，因為士兵們都是坐在大象身上打仗，以防戰爭。使者們了解到，在此之前，蜀國的商人經常帶著他們的貨物去雲南和越南進行貿易。同時我們也知道，生活在昆明的少數民族是“無王侯”和“善盜”的。正是由於昆明人的堅決阻撓，漢朝的使節們不得不停止前進。在此之前，西南少數民族對漢朝的情況知之甚少。難怪漢朝使者會見滇王時，滇王好奇地問:“漢朝哪個國家比我們國家大？”當使者來到夜郎時，夜郎侯也提出了這個問題。這就成了後世“夜郎自大”這個典故的由來。只有通過漢使的講解和介紹，他們才認識到漢朝的強大。從此以後，漢朝更加註重加強與滇、夜郎等部落的聯系。到丁原元年(111年前)，漢朝正式建立龐科、嶽友、李紳、文山、武都五郡，後來又設益州、交趾郡，基本完成了西南開發。
抗擊匈奴，參軍封侯。
張騫隨西域使者返回長安後，漢朝對匈奴的戰爭進入了壹個新的階段。在探索西南的前壹年，張騫直接參與了對匈奴的戰爭。元朔六年(公元前123年)，二月、四月，衛青將軍兩次出兵攻打匈奴。漢武帝命張騫從將軍帶校尉攻打漠北。當時漢軍在長城外行軍千裏，在茫茫黃沙、茫茫草原中補給相當困難。張騫利用自己對匈奴軍隊的熟悉、沙漠行軍經驗和豐富的地理知識，為漢軍當向導，指出行軍路線和紮營計劃。因為他“知草在何處，兵多”，保證了戰爭的勝利。事後漢武帝封張騫為“博望侯”。顏師古在《漢書註》中認為“望廣眼界”就是“視其所能而望廣眼界。”這是漢武帝對張騫的廣博知識和廣博學識的恰當肯定。
元壽二年(121年前)，張騫奉命隨“飛將軍”李廣離開北平(今河北東北)攻打匈奴。李廣引四千騎為先鋒，張騫騎馬在後。結果李廣只身冒險，陷入了匈奴左四萬騎兵的包圍圈。李廣率領部下日夜苦戰，張騫壹路趕到，匈奴開始清剿。這壹仗雖然打死了不少敵人，但李廣率領的士兵大部分都死了，張謙的部隊也累得無法追擊。在朝廷的議罪中，李廣做出了兩次貢獻，但張騫因“遲罪”被貶至庶人。從此，張騫離開了部隊生活。但是張騫開始的事情並沒有結束。不久，他踏上了第二次與西域交流的征程。