亞歷山大將面對的是波斯帝國最傑出的軍事家、希臘雇傭軍的總司令蒙農。蒙農可能是亞歷山大在整個波斯帝國唯壹的對手。早在兩年前，馬其頓老將帕米尼奧率軍在革剌斯海峽附近修建橋頭堡時，莫農就擊敗了年過七旬、身經百戰的帕米尼奧，讓馬其頓軍隊退守羅迪耶內。在格拉尼克斯戰役中，波斯軍隊包括20，000騎兵和5，000希臘雇傭兵。波斯聯軍的指揮權掌握在愛奧尼亞總督斯皮裏達特和革剌斯總督阿西手中。
根據實際情況，蒙農向上級提出了避實擊虛的策略:誘敵深入，避免與馬其頓主力正面交鋒，只派少量兵力騷擾，同時實施焦土，切斷敵人的補給，使遠征軍陷入波斯騎兵的遊擊戰泥潭；我親自率領希臘雇傭軍的主力在強大的波斯海軍的護送下從海上入侵希臘，與斯巴達共同進攻馬其頓。
波斯陸軍高級軍官利用了格拉尼克河的天然屏障:戰線長達三公裏的波斯騎兵在河對岸列隊。馬其頓軍隊進攻的話，必須跨過水流湍急的格拉尼克河，爬上陡峭的河岸才能進攻，而波斯騎兵可以從上面傾瀉箭雨，也可以沖下來攻擊半路上的馬其頓軍隊。地形相當有利。帕米尼奧也勸亞歷山大等待時機，但亞歷山大堅持立即進攻，因為他已經看到了波斯陣型的弱點。原來波斯騎兵沿河岸部署，無法發揮其機動性強的優勢，只能被動抵抗馬其頓的進攻，戰鬥力僅相當於輕步兵；具有抗沖擊能力的希臘雇傭兵的密集陣被放在騎兵陣線的後面，完全成了看客。
亞歷山大親自率領1，600的衛隊沖入河中，冒著波斯人的箭雨，艱難地爬上了河的東岸。馬其頓軍隊率先進攻。亞歷山大先是派阿明塔將軍率領1000輕騎兵和近衛，在近衛的支援下佯攻波斯的最左翼。這支先頭部隊冒著波斯人的箭雨，渡河向東岸指揮的波斯騎兵發起攻擊。傷亡慘重，但始終沒有撤退，吸引了近三分之壹的波斯軍隊。亞歷山大看到波斯陣開始出現混亂，趁機攻擊對方的薄弱部位，導致波斯軍全線崩潰。至少4000名波斯軍隊被殺，2000名被俘。據說馬其頓只有350人被殺。